Neseniai buvo patvirtinti trys genų terapijos vaistai, būtent: (1) 2022 m. liepos 21 d. PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) paskelbė, kad jos AAV genų terapiją Upstaza™ patvirtino Europos Komisija. Tai pirmoji rinkoje parduodama genų terapija, tiesiogiai švirkščiama į smegenis (žr. rinkodaros tikslais).(2) 2022 m. rugpjūčio 17 d. JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino Bluebird Bio genų terapiją Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel), skirtą beta talasemijai gydyti.Gydymo patvirtinimas Jungtinėse Valstijose neabejotinai yra „pagalba per sniegą“ finansų krizę išgyvenančiam „Bluebird Bio“.(3) 2022 m. rugpjūčio 24 d. BioMarin Pharmaceutical (BioMarin) paskelbė, kad Europos Komisija patvirtino sąlyginį hemofilijos A genų terapijos ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec) pardavimą, skirtą pacientams, kuriems anksčiau nebuvo FVIII faktoriaus inhibitorių ir neigiamų AAV5 hemofilija sergančių suaugusių pacientų, kuriems buvo atlikta sunki hemofilija A genoterapija (žr. patvirtintas prekybai).Iki šiol visame pasaulyje buvo patvirtintas 41 genų terapijos vaistas.

Genas yra pagrindinis genetinis vienetas, valdantis bruožus.Išskyrus kai kurių virusų, kuriuos sudaro RNR, genus, daugumos organizmų genai yra sudaryti iš DNR.Daugumą organizmo ligų sukelia genų ir aplinkos sąveika, o daugelį ligų galima išgydyti arba iš esmės palengvinti taikant genų terapiją.Genų terapija laikoma revoliucija medicinos ir farmacijos srityje.Platūs genų terapijos vaistai apima vaistus, kurių pagrindą sudaro DNR modifikuoti DNR vaistai (pvz., virusinių vektorių pagrindu veikiantys in vivo genų terapijos vaistai, in vitro genų terapijos vaistai, vaistai nuo plazmidės ir kt.) ir RNR vaistai (tokie kaip antisensiniai oligonukleotidiniai vaistai, siRNR vaistai ir mRNR genų terapija ir kt.);Siaurai apibrėžti genų terapijos vaistai daugiausia apima plazmidinės DNR vaistus, genų terapijos vaistus, pagrįstus virusiniais vektoriais, genų terapijos vaistus, pagrįstus bakteriniais vektoriais, genų redagavimo sistemas ir ląstelių terapijos vaistus, kurie yra genetiškai modifikuoti in vitro.Po daugelio metų vingiuoto vystymosi genų terapijos vaistai pasiekė įkvepiančių klinikinių rezultatų.(išskyrus DNR vakcinas ir mRNR vakcinas), 41 genų terapijos vaistas patvirtintas prekiauti pasaulyje.Pradėjus gaminti produktus ir sparčiai tobulėjant genų terapijos technologijoms, genų terapija netrukus prasidės spartaus vystymosi laikotarpiu.

Genų terapijos klasifikacija (vaizdo šaltinis: Biological Jingwei)

Šiame straipsnyje pateikiamas 41 genų terapija, kuri buvo patvirtinta prekybai (išskyrus DNR vakcinas ir mRNR vakcinas).

1. In vitro genų terapija

(1) Strimvelis

Įmonė: Sukūrė GlaxoSmithKline (GSK).

Patekimo į rinką laikas: Europos Sąjungos patvirtintas 2016 m. gegužės mėn.

Indikacijos: Sunkaus kombinuoto imunodeficito (SCID) gydymui.

Pastabos: Bendras šios terapijos procesas yra pirmiausia gauti paties paciento kraujodaros kamienines ląsteles, jas išplėsti ir kultivuoti in vitro, o tada naudoti retrovirusą funkcinio ADA (adenozino deaminazės) geno kopijai įnešti į jų kraujodaros kamienines ląsteles ir galiausiai perkelti modifikuotas kraujodaros kamienines ląsteles.Hematopoetinės kamieninės ląstelės suleidžiamos atgal į kūną.Klinikiniai rezultatai parodė, kad ADA-SCID pacientų, gydytų Strimvelis, 3 metų išgyvenamumas buvo 100%.

(2) Zalmoxis

Įmonė: Gamintojas MolMed, Italija.

Patekimo į rinką laikas: ES sąlyginis rinkodaros leidimas gautas 2016 m.

Indikacijos: Vartojamas adjuvantiniam pacientų imuninės sistemos gydymui po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos.

Pastabos: Zalmoxis yra alogeninė T ląstelių savižudybės geno imunoterapija, modifikuota retrovirusiniu vektoriumi.1NGFR ir HSV-TK Mut2 savižudybių genai leidžia žmonėms bet kuriuo metu naudoti ganciklovirą, kad nužudytų T ląsteles, sukeliančias neigiamą imuninį atsaką, užkirstų kelią tolesniam GVHD pablogėjimui ir atkurtų imuninę funkciją pacientams, sergantiems haploidentiniu HSCT po operacijos Escort.

(3) Invossa-K

Įmonė: Sukūrė TissueGene (KolonTissueGene) įmonė.

Laikas patekti į rinką: patvirtintas įtraukimui į Pietų Korėjos sąrašą 2017 m. liepos mėn.

Indikacijos: Degeneraciniam kelio artritui gydyti.

Pastabos: Invossa-K yra alogeninių ląstelių genų terapija, apimanti žmogaus chondrocitus.Alogeninės ląstelės yra genetiškai modifikuotos in vitro, o modifikuotos ląstelės gali ekspresuoti ir išskirti transformuojantį augimo faktorių β1 (TGF-β1) po injekcijos į sąnarį.β1), taip pagerinant osteoartrito simptomus.Klinikiniai rezultatai rodo, kad Invossa-K gali žymiai pagerinti kelio artritą.Licenciją 2019 metais panaikino Pietų Korėjos vaistų reguliavimo tarnyba, nes gamintojas neteisingai paženklino naudojamus ingredientus.

(4) Zynteglo

Įmonė: Sukūrė Amerikos bluebird bio (bluebird bio) kompanija.

Patekimo į rinką laikas: Europos Sąjungos patvirtinta 2019 m., o FDA patvirtinta 2022 m. rugpjūčio mėn.

Indikacijos: nuo transfuzijos priklausomai β-talasemijai gydyti.

Pastabos: Zynteglo yra lentivirusinė in vitro genų terapija, kurios metu naudojamas lentivirusinis vektorius, įvedant funkcinę normalaus β-globino geno (βA-T87Q-globino geno) kopiją į kraujodaros kamienines ląsteles, pašalintas iš pacientų., o vėliau šias genetiškai modifikuotas autologines hematopoetines kamienines ląsteles suleisti atgal į pacientą.Kai pacientas turi normalų βA-T87Q-globino geną, jis gali gaminti normalų HbAT87Q baltymą, kuris gali veiksmingai sumažinti arba visiškai pašalinti kraujo perpylimo poreikį.Tai vienkartinė terapija, skirta pakeisti visą gyvenimą trunkantį kraujo perpylimą ir visą gyvenimą vartojamus vaistus 12 metų ir vyresniems pacientams.

(5) Skysona

Įmonė: Sukūrė Amerikos bluebird bio (bluebird bio) kompanija.

Laikas patekti į rinką: ES patvirtintas prekybai 2021 m. liepos mėn.

Indikacijos: Ankstyvajai smegenų adrenoleukodistrofijai (CALD) gydyti.

Pastabos: Skysona genų terapija yra vienintelė vienkartinė genų terapija, patvirtinta ankstyvai smegenų adrenoleukodistrofijai (CALD) gydyti.Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) yra hematopoetinių kamieninių ląstelių lentivirusinė genų terapija Lenti-D.Bendras terapijos procesas yra toks: iš paciento paimamos autologinės kraujodaros kamieninės ląstelės, modifikuojamos in vitro lentivirusu, turinčiu žmogaus ABCD1 geną, ir suleidžiamos atgal į pacientą.Jaunesniems nei 18 metų pacientams, sergantiems ABCD1 geno mutacija ir CALD, gydyti.

(6) Kymriah

Įmonė: Sukūrė Novartis.

Patekimo į rinką laikas: FDA patvirtino 2017 m. rugpjūčio mėn.

Indikacijos: pirmtakų B ląstelių ūminės limfoblastinės leukemijos (ŪLL) ir recidyvuojančios bei atsparios DLBCL gydymas.

Pastabos: Kymriah yra lentivirusinis in vitro genų terapijos vaistas, pirmasis pasaulyje patvirtintas CAR-T gydymas, skirtas CD19 ir naudojant kartu stimuliuojantį faktorių 4-1BB.Kaina yra 475 000 USD JAV ir 313 000 USD Japonijoje.

(7) Yescarta

Įmonė: sukūrė Kite Pharma, Gilead dukterinė įmonė.

Laikas patekti į rinką: patvirtino FDA 2017 m. spalio mėn.

Indikacijos: recidyvuojančios arba atsparios didelių B ląstelių limfomos gydymui.

Pastabos: Yescarta yra retrovirusinė in vitro genų terapija.Tai antroji pasaulyje patvirtinta CAR-T terapija.Jis skirtas CD19 ir naudoja kostimuliacinį CD28 faktorių.Kaina JAV yra 373 000 USD.

(8) Tecartus

Įmonė: Sukūrė Gilead (GILD).

Laikas patekti į rinką: patvirtino FDA 2020 m. liepos mėn.

Indikacijos: recidyvuotai arba atspariai atspariai mantijos ląstelių limfomai.

Pastabos: Tecartus yra autologinė CAR-T ląstelių terapija, skirta CD19, ir yra trečioji CAR-T terapija, patvirtinta prekybai pasaulyje.

(9) Breyanzi

Įmonė: sukūrė Bristol-Myers Squibb (BMS).

Patekimo į rinką laikas: FDA patvirtino 2021 m. vasario mėn.

Indikacijos: recidyvuojanti arba refrakterinė (R/R) didelių B ląstelių limfoma (LBCL).

Pastabos: Breyanzi yra in vitro genų terapija, pagrįsta lentivirusu, ir ketvirtoji CAR-T terapija, patvirtinta prekybai pasaulyje, skirta CD19.Breyanzi patvirtinimas yra Bristol-Myers Squibb įvykis ląstelių imunoterapijos srityje, kurią Bristol-Myers įsigijo, kai 2019 m. įsigijo Celgene už 74 mlrd.

(10) Abecma

Įmonė: bendrai sukurta Bristol-Myers Squibb (BMS) ir bluebird bio.

Patekimo į rinką laikas: FDA patvirtino 2021 m. kovo mėn.

Indikacijos: recidyvuojanti arba atspari daugybinė mieloma.

Pastabos: Abecma yra lentiviruso pagrindu sukurta in vitro genų terapija, pirmoji pasaulyje CAR-T ląstelių terapija, skirta BCMA, ir penktoji CAR-T terapija, patvirtinta FDA.Vaisto principas yra išreikšti chimerinį BCMA receptorių paciento autologinėse T ląstelėse per lentiviruso sukeltą genetinę modifikaciją in vitro.Prieš suleidžiant ląstelių genų vaistą, pacientas pirminiam gydymui gavo du ciklofosfamido ir fludarabino junginius.Gydymas, skirtas pašalinti iš paciento nemodifikuotas T ląsteles, o vėliau modifikuotas T ląsteles suleisti atgal į paciento kūną, siekiant surasti ir nužudyti BCMA ekspresuojančias vėžio ląsteles.

(11) Libmeldy

Įmonė: sukūrė Orchard Therapeutics.

Laikas patekti į rinką: Europos Sąjungos patvirtintas įtraukimui į sąrašą 2020 m. gruodžio mėn.

Indikacijos: metachromatinei leukodistrofijai (MLD) gydyti.

Pastabos: Libmeldy yra genų terapija, pagrįsta lentivirusine in vitro autologinių CD34+ ląstelių genų modifikacija.Klinikiniai duomenys rodo, kad vienkartinė Libmeldy infuzija į veną veiksmingai keičia ankstyvo MLD eigą ir sunkų motorinį bei pažinimo sutrikimą to paties amžiaus negydytiems pacientams.

(12) Benoda

Įmonė: sukūrė WuXi Junuo.

Prekybos laikas: NMPA oficialiai patvirtino 2021 m. rugsėjo mėn.

Indikacijos: recidyvuojančios arba atsparios didelių B ląstelių limfomos (r/r LBCL) gydymas suaugusiems pacientams po antros eilės ar daugiau sisteminio gydymo.

Pastabos: Benoda yra anti-CD19 CAR-T genų terapija, ji taip pat yra pagrindinis WuXi Junuo produktas.Tai antrasis Kinijoje patvirtintas CAR-T produktas, išskyrus recidyvuojančią / atsparią didelių B ląstelių limfomą.Be to, WuXi Junuo taip pat planuoja sukurti Ruiki Orenza injekciją įvairioms kitoms indikacijoms gydyti, įskaitant folikulinę limfomą (FL), mantijos ląstelių limfomą (MCL), lėtinę limfocitinę leukemiją (LLL), antros eilės difuzinę didelių B ląstelių limfomą (DLBCL) ir ūminę limfoblastinę leukemiją (ALL).

(13) CARVYKTI

Įmonė: „Legend Bio“ pirmasis patvirtintas produktas.

Patekimo į rinką laikas: FDA patvirtino 2022 m. vasario mėn.

Indikacijos: recidyvuojančios arba atsparios daugybinės mielomos (R/R MM) gydymas.

Pastabos: CARVYKTI (ciltakabtageno autoleucelis, vadinamas Cilta-cel) yra CAR-T ląstelių imuninių genų terapija su dviem vieno domeno antikūnais, nukreiptais į B ląstelių brandinimo antigeną (BCMA).Duomenys rodo, kad CARVYKTI bendras atsako dažnis siekė iki 98 % pacientų, sergančių recidyvuojančia arba atsparia daugybine mieloma, kuriems anksčiau buvo taikyta keturi ar daugiau gydymo būdų, įskaitant proteasomų inhibitorius, imunomoduliatorius ir anti-CD38 monokloninius antikūnus.

2. In vivo genų terapija, pagrįsta virusiniais vektoriais

(1) Gendicine / gimė iš naujo

Įmonė: Sukūrė Shenzhen Saibainuo Company.

Laikas patekti į rinką: patvirtintas įtraukimui į Kiniją 2003 m.

Indikacijos: galvos ir kaklo plokščialąstelinei karcinomai gydyti.

Pastabos: Rekombinantinio žmogaus p53 adenoviruso injekcija Gendicine / Jinshengsheng yra adenoviruso vektoriaus genų terapijos vaistas, turintis nepriklausomas intelektinės nuosavybės teises, priklausančias Shenzhen Saibainuo Company.Vaistą sudaro normalus žmogaus naviką slopinantis genas p53 ir dirbtinai modifikuotas rekombinantinis replikacijos trūkumas 5 tipo žmogaus adenovirusą sudaro 5 tipo žmogaus adenovirusas. Pirmoji yra pagrindinė vaisto struktūra, turinti priešnavikinį poveikį, o pastaroji daugiausia veikia kaip nešiklis.Adenoviruso vektorius perneša terapinį geną p53 į tikslinę ląstelę ir išreiškia naviko slopinimo geną p53 tikslinėje ląstelėje.Produktas gali reguliuoti įvairius priešvėžinius genus ir sumažinti įvairių onkogenų veiklą, taip sustiprindamas priešnavikinį organizmo poveikį ir pasiekdamas tikslą sunaikinti navikus.

(2) Rigvir

Įmonė: Sukūrė Latvijos įmonė Latima.

Patekimo į rinką laikas: Patvirtintas Latvijoje 2004 m.

Indikacijos: Melanomos gydymui.

Pastabos: „Rigvir“ yra genų terapija, pagrįsta genų modifikuotu enteroviruso vektoriumi ECHO-7, kuris buvo naudojamas Latvijoje, Estijoje, Lenkijoje, Armėnijoje, Baltarusijoje ir kitose šalyse, taip pat yra registruojamas Europos Sąjungos EMA..Pastarųjų dešimties metų klinikiniai atvejai įrodė, kad Rigvir onkolitinis virusas yra saugus ir veiksmingas, o melanoma sergančių pacientų išgyvenamumą gali pagerinti 4-6 kartus.Be to, terapija tinka ir įvairioms kitoms vėžio formoms, įskaitant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, kasos vėžį, šlapimo pūslės vėžį.vėžys, inkstų vėžys, prostatos vėžys, plaučių vėžys, gimdos vėžys, limfosarkoma ir kt.

(3) Oncorine/Ankerui

Įmonė: Sukūrė Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Laikas patekti į rinką: patvirtintas įtraukimui į Kiniją 2005 m.

Indikacijos: Galvos ir kaklo navikų, kepenų vėžio, kasos vėžio, gimdos kaklelio vėžio ir kitų vėžio formų gydymas.

Pastabos: Oncorine yra onkolitinio viruso genų terapijos produktas, naudojant adenovirusą kaip vektorių.Gautas onkolitinis adenovirusas gali specifiškai daugintis navikuose, kuriuose nėra arba yra nenormalus p53 geno, sukeldamas naviko ląstelių lizę ir taip naikindamas naviko ląsteles.nepažeidžiant normalių ląstelių.Klinikiniai rezultatai rodo, kad Anke Rui turi gerą saugumą ir veiksmingumą nuo įvairių piktybinių navikų.

(4) Glybera

Įmonė: sukūrė uniQure.

Laikas patekti į rinką: Patvirtintas Europoje 2012 m.

Indikacijos: Lipoproteinų lipazės trūkumo (LPLD) gydymas su sunkiais ar pasikartojančiais pankreatito epizodais nepaisant griežtai ribojamos riebalų dietos.

Pastabos: Glybera (alipogeninis tiparvovekas) yra genų terapijos vaistas, pagrįstas AAV kaip vektoriumi.Šios terapijos metu AAV naudojamas kaip vektorius, pernešantis terapinį geną LPL į raumenų ląsteles, kad atitinkamos ląstelės galėtų gaminti tam tikrą kiekį lipoproteinų lipazės, atlieka ligos palengvinimo vaidmenį, o ši terapija yra veiksminga ilgą laiką po vienos pavartojimo (poveikis gali tęstis daugelį metų).Vaistas buvo išbrauktas 2017 m., o jo pašalinimo priežastys gali būti susijusios su dviem veiksniais: per aukšta kaina ir ribota paklausa rinkoje.Vidutinė vieno gydymo vaistu kaina siekia 1 milijoną JAV dolerių, o iki šiol jį įsigijo ir vartojo tik vienas pacientas.Nors sveikatos draudimo bendrovė ją kompensavo 900 000 JAV dolerių, tai irgi didelė našta draudimo bendrovei.Be to, šio vaisto indikacijos yra per retos, jos dažnis yra maždaug 1 iš 1 milijono ir dažnas klaidingų diagnozių skaičius.

(5) Imlygic

Įmonė: sukūrė Amgen.

Rinkos laikas: 2015 m. buvo patvirtintas įtraukimas į JAV ir Europos Sąjungos prekybos sąrašą.

Indikacijos: Melanomos pažeidimų, kurių negalima visiškai pašalinti chirurginiu būdu, gydymas.

Pastabos: Imlygic yra genetiškai modifikuotas (pašalinus savo ICP34.5 ir ICP47 geno fragmentus ir į virusą įterpęs žmogaus granulocitų makrofagų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus GM-CSF geną) susilpnintas 1 tipo herpes simplex viruso (HSV-1) onkolitinis virusas, pirmasis FDA patvirtintas genų terapija.Vartojimo būdas yra intralesioninė injekcija.Tiesioginė injekcija į melanomos pažeidimus gali sukelti naviko ląstelių plyšimą ir išleisti naviko antigenus bei GM-CSF, kad būtų skatinamas priešnavikinis imuninis atsakas.

(6) Luxturna

Įmonė: sukūrė Spark Therapeutics, Roche dukterinė įmonė.

Laikas patekti į rinką: patvirtintas FDA 2017 m., o vėliau patvirtintas prekybai Europoje 2018 m.

Indikacijos: Vaikams ir suaugusiems, kurių regėjimas prarado dėl dvigubos RPE65 geno kopijos mutacijų, bet yra pakankamai gyvybingų tinklainės ląstelių, gydyti.

Pastabos: Luxturna yra AAV pagrįsta genų terapija, kuri skiriama subretinalinės injekcijos būdu.Genų terapija naudoja AAV2 kaip nešiklį, kad į paciento tinklainės ląsteles įneštų funkcinę normalaus RPE65 geno kopiją, kad atitinkamos ląstelės ekspresuotų normalų RPE65 baltymą, kompensuodamos paciento RPE65 baltymo defektą ir taip pagerindamos paciento regėjimą.

(7) Zolgensma

Įmonė: Sukūrė AveXis, Novartis dukterinė įmonė.

Laikas patekti į rinką: patvirtino FDA 2019 m. gegužės mėn.

Indikacijos: Stuburo raumenų atrofijos (Spinal Muscular Atrophy, SMA) gydymas pacientams iki 2 metų amžiaus.

Pastabos: Zolgensma yra genų terapija, pagrįsta AAV vektoriumi.Šis vaistas yra vienintelis vienkartinis spinalinės raumenų atrofijos gydymo planas, patvirtintas prekybai pasaulyje.puslapis, yra pažanga.Šioje genų terapijoje naudojamas scAAV9 vektorius, siekiant įvesti normalų SMN1 geną pacientams per intraveninę infuziją, gaminant normalų SMN1 baltymą, taip pagerinant paveiktų ląstelių, tokių kaip motoriniai neuronai, funkciją.Priešingai, SMA vaistus Spinraza ir Evrysdi reikia pakartotinai dozuoti ilgą laiką, kai Spinraza švirkščiama į stuburą kas keturis mėnesius, o Evrysdi – kasdien geriamąjį vaistą.

(8) Delytact

Įmonė: sukūrė Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Patekimo į rinką laikas: 2021 m. birželio mėn. gautas sąlyginis Japonijos sveikatos, darbo ir gerovės ministerijos (MHLW) patvirtinimas.

Indikacijos: piktybinei gliomai gydyti.

Pastabos: Delytact yra ketvirtasis onkolitinio viruso genų terapijos produktas, patvirtintas visame pasaulyje, ir pirmasis onkolitinio viruso produktas, patvirtintas piktybinei gliomai gydyti.Delytact yra genetiškai modifikuotas 1 tipo herpes simplex viruso (HSV-1) onkolitinis virusas, kurį sukūrė daktaras Todo ir jo kolegos.Delytact įveda papildomą delecinę mutaciją antrosios kartos HSV-1 G207 genome, sustiprindama selektyvų jo replikaciją vėžio ląstelėse ir sukeldama priešnavikinį imuninį atsaką, kartu išlaikant aukštą saugumo profilį.Delytact yra pirmasis trečios kartos onkolitinis HSV-1 šiuo metu klinikinis įvertinimas.Delytact patvirtinimas Japonijoje buvo pagrįstas vienos grupės 2 fazės klinikiniu tyrimu.Pacientams, sergantiems pasikartojančia glioblastoma, Delytact atitiko pirminį vienerių metų išgyvenamumo kriterijų, o rezultatai parodė, kad Delytact veikė geriau nei G207.Stipri replikacija ir didesnis priešnavikinis aktyvumas.Tai veiksminga kietųjų navikų modeliuose, įskaitant krūties, prostatos, švannomos, nosiaryklės, kepenų ląstelių, gaubtinės ir tiesiosios žarnos, piktybinius periferinių nervų apvalkalo navikus ir skydliaukės vėžį.

(9) Upstaza

Įmonė: Sukūrė PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Patekimo į rinką laikas: ES patvirtinta 2022 m. liepos mėn.

Indikacija: Aromatinės L-aminorūgšties dekarboksilazės (AADC) trūkumui gydyti, patvirtinta 18 mėnesių ir vyresniems pacientams gydyti.

Pastabos: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) yra in vivo genų terapija, kurioje kaip vektorius naudojamas su adeno susietu 2 tipo virusu (AAV2).Pacientas suserga dėl geno, koduojančio AADC fermentą, mutacijos.AAV2 turi sveiką geną, koduojantį AADC fermentą.Terapinis poveikis pasiekiamas genetinės kompensacijos forma.Teoriškai vienkartinė dozė yra veiksminga ilgą laiką.Tai pirmoji rinkoje parduodama genų terapija, tiesiogiai švirkščiama į smegenis.Rinkodaros teisė galioja visoms 27 ES valstybėms narėms, taip pat Islandijai, Norvegijai ir Lichtenšteinui.

(9) Roctavian

Įmonė: sukūrė BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Patekimo į rinką laikas: ES patvirtinta 2022 m. rugpjūčio mėn.

Indikacijos: suaugusių pacientų, sergančių sunkia hemofilija A, kuriems nebuvo FVIII faktoriaus slopinimo ir AAV5 antikūnų neigiamų, gydymui.

Pastabos: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) naudoja AAV5 kaip vektorių ir naudoja žmogaus kepenims specifinį promotorių HLP, kad paskatintų žmogaus aštuntojo krešėjimo faktoriaus (FVIII) ekspresiją, ištrynus B domeną.Europos Komisijos sprendimas patvirtinti valoktokogeno roksaparvoveko rinkodarą yra pagrįstas bendrais vaisto klinikinės plėtros programos duomenimis.Tarp jų III fazės klinikinis tyrimas GENEr8-1 parodė, kad, lyginant su metų prieš įtraukimą į tyrimą, po vienkartinės valoktokogeno roksaparvoveko infuzijos tiriamiesiems buvo žymiai mažesnis metinis kraujavimo dažnis (ABR), retesnis rekombinantinio VIII faktoriaus (F8) baltymų preparatų vartojimas arba reikšmingas F8 aktyvumo padidėjimas organizmo kraujyje.Po 4 gydymo savaičių tiriamųjų metinis F8 vartojimas ir ABR, kuriam reikėjo gydymo, sumažėjo atitinkamai 99% ir 84%, tai yra statistiškai reikšmingas skirtumas (p<0,001).Saugumo profilis buvo palankus, nė vienam tiriamajam nepasireiškė F8 faktoriaus slopinimas, piktybiniai navikai ar trombozinis šalutinis poveikis, taip pat nebuvo pranešta apie su gydymu susijusius sunkius nepageidaujamus reiškinius (SAE).

3. Maži nukleorūgščių vaistai

(1) Vitravene

Įmonė: bendrai sukurta Ionis Pharma (anksčiau Isis Pharma) ir Novartis.

Patekimo į rinką laikas: patvirtino FDA ir ES EMA 1998 ir 1999 m.

Indikacijos: ŽIV užsikrėtusių pacientų citomegalovirusinio tinklainės uždegimo gydymui.

Pastabos: Vitravene yra antisensinis oligonukleotidinis vaistas ir pirmasis oligonukleotidinis vaistas, patvirtintas prekiauti pasaulyje.Rinkos pradžioje anticitomegalovirusinių vaistų paklausa rinkoje buvo labai aktuali;tada dėl labai aktyvios antiretrovirusinės terapijos sukūrimo citomegaloviruso atvejų skaičius smarkiai sumažėjo.Dėl mažos paklausos rinkoje, vaistas buvo išleistas 2002 m. ir 2006 m. Pasitraukimas ES šalyse ir JAV.

(2) Macugen

Įmonė: bendrai sukurta Pfizer ir Eyetech.

Laikas patekti į rinką: patvirtintas įtraukimui į JAV 2004 m.

Indikacijos: su amžiumi susijusiai neovaskulinei geltonosios dėmės degeneracijai gydyti.

Pastabos: Macugen yra pegiliuotas modifikuotas oligonukleotidinis vaistas, galintis nukreipti ir prisijungti prie kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF165 izoformos), ir yra švirkščiamas į stiklakūnį.

(3) Defitelio

Įmonė: Sukūrė Jazz.

Patekimo į rinką laikas: Europos Sąjungos patvirtinta 2013 m., o FDA patvirtinta 2016 m. kovo mėn.

Indikacijos: Kepenų venulių okliuzinės ligos, susijusios su inkstų ar plaučių funkcijos sutrikimu, gydymui po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos.

Pastabos: Defitelio yra oligonukleotidinis vaistas, oligonukleotidų mišinys, turintis plazmino savybių.2009 m. jis buvo atšauktas dėl komercinių priežasčių.

(4) Kynamro

Įmonė: bendrai sukurta Ionis Pharma ir Kastle.

Laikas patekti į rinką: 2013 m. patvirtintas JAV kaip retasis vaistas.

Indikacijos: adjuvantiniam homozigotinės šeiminės hipercholesterolemijos gydymui.

Pastabos: Kynamro yra antisensinis oligonukleotidinis vaistas, antisensinis oligonukleotidas, nukreiptas į žmogaus apo B-100 mRNR.Kynamro skiriama 200 mg po oda kartą per savaitę.

(5) Spinraza

Įmonė: Sukūrė Ionis Pharmaceuticals.

Patekimo į rinką laikas: FDA patvirtino 2016 m. gruodžio mėn.

Indikacijos: Spinalinės raumenų atrofijos (SMA) gydymui.

Pastabos: Spinraza (nusinersen) yra antisensinis oligonukleotidinis vaistas.Spinraza gali pakeisti SMN2 geno RNR susijungimą, prisijungdama prie SMN2 egzono 7 splaisingo vietos, taip padidindama visiškai funkcionuojančio SMN baltymo gamybą.2016 m. rugpjūčio mėn. BIOGEN Corporation pasinaudojo savo pasirinkimo teise įsigyti Spinraza pasaulines teises.Pirmieji Spinraza klinikiniai tyrimai su žmonėmis prasidėjo 2011 m. Vos per 5 metus, 2016 m. jį patvirtino FDA, o tai rodo, kad FDA visiškai pripažįsta jo veiksmingumą.Vaistas buvo patvirtintas prekiauti Kinijoje 2019 m. balandžio mėn. Visas Spinraza patvirtinimo ciklas Kinijoje yra trumpesnis nei 6 mėnesiai.Praėjo 2 metai ir 2 mėnesiai nuo tada, kai Spinraza pirmą kartą buvo patvirtinta Jungtinėse Amerikos Valstijose.Toks populiarus užsienio retų ligų naujas vaistas yra Kinijoje įtraukimo į sąrašą greitis jau labai greitas.Taip yra ir dėl 2018 m. lapkričio 1 d. Vaistų vertinimo centro paskelbto pranešimo apie pirmojo užsienio naujų vaistų, kurių skubiai reikia klinikiniams tyrimams, sąrašo išleidimą, kuris buvo įtrauktas į pirmąją 40 pagrindinių užsienio vaistų, skirtų pagreitintai peržiūrai, partiją, o Spinraza užėmė pirmąją vietą.

(6) Exondys 51

Įmonė: sukūrė AVI BioPharma (vėliau pervadinta į Sarepta Therapeutics).

Patekimo į rinką laikas: FDA patvirtino 2016 m. rugsėjo mėn.

Indikacijos: Diušeno raumenų distrofijos (DMD) su DMD geno mutacija 51 egzono praleidimo geno gydymui.

Pastabos: Exondys 51 yra antisensinis oligonukleotidinis vaistas.Antisensinis oligonukleotidas gali prisijungti prie DMD geno pre-mRNR 51 egzono padėties, todėl susidaro subrendusi mRNR.Ekscizija, taip iš dalies koreguojanti mRNR skaitymo rėmelį, padeda pacientui susintetinti kai kurias funkcines distrofino formas, kurios yra trumpesnės už įprastą baltymą, taip pagerinant paciento simptomus.

(7) Tegsedi

Įmonė: Sukūrė Ionis Pharmaceuticals.

Prekybos laikas: Europos Sąjungos patvirtintas prekybai 2018 m. liepos mėn.

Indikacijos: Paveldimai transtiretino amiloidozei (hATTR) gydyti.

Pastabos: Tegsedi yra antisensinis oligonukleotidinis vaistas, nukreiptas į transtiretino mRNR.Tai pirmasis pasaulyje patvirtintas vaistas hATTR gydyti.Vartojimo būdas yra injekcija po oda.Vaistas sumažina ATTR baltymo gamybą, nukreipdamas į transtiretino (ATTR) mRNR, ir turi gerą naudos ir rizikos santykį gydant ATTR.Nei ligos stadija, nei kardiomiopatijos buvimas nebuvo svarbūs.

(8) Onpattro

Įmonė: bendrai sukūrė Alnylam ir Sanofi.

Laikas patekti į rinką: patvirtintas įtraukimui į JAV 2018 m.

Indikacijos: Paveldimai transtiretino amiloidozei (hATTR) gydyti.

Pastabos: Onpattro yra siRNR vaistas, nukreiptas į transtiretino mRNR, kuris sumažina ATTR baltymo gamybą kepenyse ir amiloido nuosėdų kaupimąsi periferiniuose nervuose, nukreipdamas į transtiretino (ATTR) mRNR., taip pagerinant ir palengvinant ligos simptomus.

(9) Givlaari

Įmonė: Sukūrė Alnylam Corporation.

Patekimo į rinką laikas: FDA patvirtino 2019 m. lapkričio mėn.

Indikacijos: Ūminės hepatinės porfirijos (AHP) gydymui suaugusiems.

Pastabos: Givlaari yra siRNR vaistas, antrasis siRNR vaistas, patvirtintas prekybai po Onpattro.Vaistas švirkščiamas po oda ir nukreipiamas į mRNR, kad suskaidytų ALAS1 baltymą.Kasmėnesinis gydymas Givlaari gali žymiai ir nuolat sumažinti ALAS1 kiekį kepenyse, taip sumažinant neurotoksinio ALA ir PBG kiekį iki normalaus diapazono, taip palengvinant paciento ligos simptomus.Duomenys parodė, kad pacientams, gydytiems Givlaari, ligos paūmėjimų skaičius sumažėjo 74 %, palyginti su placebo grupe.

(10) Vyondys53

Įmonė: Sukūrė Sarepta Therapeutics.

Patekimo į rinką laikas: FDA patvirtino 2019 m. gruodžio mėn.

Indikacija: DMD sergantiems pacientams, kuriems yra distrofino geno egzono 53 splaisingo mutacija, gydyti.

Pastabos: Vyondys 53 yra antisensinis oligonukleotidinis vaistas.Oligonukleotidinis vaistas yra skirtas distrofino mRNR pirmtako susijungimo procesui.Netiesioginiame distrofino mRNR pirmtako procese išorinis egzonas 53 buvo iš dalies susijungęs, ty jo nėra subrendusioje mRNR, ir buvo sukurtas gaminti sutrumpintą, bet vis dar funkcionuojantį distrofino baltymą, taip pagerinant pacientų fizinį krūvį.

(11) Waylivra

Įmonė: Sukūrė Ionis Pharmaceuticals ir jos dukterinė įmonė Akcea Therapeutics.

Patekimo į rinką laikas: Europos vaistų agentūros (EMA) patvirtinta 2019 m. gegužės mėn.

Indikacija: kaip papildomas gydymas prie kontroliuojamos dietos suaugusiems pacientams, sergantiems šeiminiu chilomikronemijos sindromu (FCS).

Pastabos: Waylivra yra antisensinis oligonukleotidinis vaistas, pirmasis pasaulyje patvirtintas FCS gydymui.

(12) Leqvio

Įmonė: Sukūrė Novartis.

Patekimo į rinką laikas: ES patvirtinta 2020 m. gruodžio mėn.

Indikacijos: suaugusiųjų pirminei hipercholesterolemijai (heterozigotinei šeiminei ir nešeiminei) arba mišriai dislipidemijai gydyti.

Pastabos: Leqvio yra siRNR vaistas, skirtas PCSK9 mRNR.Tai pirmoji pasaulyje cholesterolio kiekį mažinanti (MTL-C) siRNR terapija.Vartojimo būdas yra injekcija po oda.Vaistas veikia dėl RNR trukdžių, kad sumažintų PCSK9 baltymų kiekį, o tai savo ruožtu sumažina MTL-C lygį.Klinikiniai duomenys rodo, kad Leqvio gali sumažinti MTL-C maždaug 50 % pacientams, kurių MTL-C koncentracijos negalima sumažinti iki tikslinio lygio, nepaisant didžiausių toleruojamų statinų dozių.

(13) Oxlumo

Įmonė: Sukūrė Alnylam Pharmaceuticals.

Patekimo į rinką laikas: ES patvirtinta 2020 m. lapkričio mėn.

Indikacijos: 1 tipo pirminei hiperoksalurijai (PH1) gydyti.

Pastabos: Oxlumo yra siRNR vaistas, nukreiptas į hidroksirūgšties oksidazės 1 (HAO1) ​​mRNR, kuri švirkščiama po oda.Vaistas buvo sukurtas naudojant Alnylam naujausią patobulintą stabilizavimo cheminę medžiagą ESC-GalNAc konjugacijos technologiją, kuri leidžia po oda švirkšti siRNR su didesniu patvarumu ir veiksmingumu.Vaistas nukreiptas į hidroksirūgšties oksidazės 1 (HAO1) ​​mRNR skaidymą arba slopinimą, sumažina glikolato oksidazės kiekį kepenyse, o po to sunaudoja substratą, reikalingą oksalato gamybai, ir sumažina oksalato gamybą, kad būtų galima kontroliuoti ligos progresavimą ir pagerinti pacientų ligos simptomus.

(14) Viltepso

Įmonė: sukūrė NS Pharma, Nippon Shinyaku dukterinė įmonė.

Laikas patekti į rinką: patvirtino FDA 2020 m. rugpjūčio mėn.

Indikacijos: Diušeno raumenų distrofijai (DMD) gydyti su DMD geno mutacija 53 egzono praleidžiamajame gene.

Pastabos: Viltepso yra fosforodiamido morfolino oligonukleotido vaistas.Šis oligonukleotidinis vaistas gali prisijungti prie DMD geno pre-mRNR 53 egzono padėties, todėl susidaro subrendusi mRNR.Egzonas iš dalies pašalinamas, taip iš dalies koreguojant mRNR skaitymo rėmelį, padedant pacientui susintetinti kai kurias funkcines distrofino formas, kurios yra trumpesnės už įprastą baltymą, taip pagerinant paciento simptomus.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Įmonė: Sukūrė Alnylam Pharmaceuticals.

Patekimo į rinką laikas: FDA patvirtino 2022 m. birželio mėn.

Indikacijos: suaugusiųjų paveldimos transtiretino amiloidozės su polineuropatija (hATTR-PN) gydymui.

Pastabos: Amvuttra (Vutrisiran) yra siRNR vaistas, nukreiptas į transtiretino (ATTR) mRNR, kuris švirkščiamas po oda.„Vutrisiran“ sukurtas remiantis Alnylam patobulintos stabilizavimo chemijos (ESC)-GalNAc konjuguota pristatymo platforma, pasižyminčia padidintu stiprumu ir metaboliniu stabilumu.Gydymo patvirtinimas pagrįstas 9 mėnesių III fazės klinikinio tyrimo (HELIOS-A) duomenimis, o bendri rezultatai rodo, kad gydymas pagerino hATTR-PN simptomus, o daugiau nei 50 % pacientų progresavimą pakeitė arba sustabdė.

4. Kiti genų terapijos vaistai

(1) Rexin-G

Įmonė: Sukūrė Epeius Biotech.

Laikas patekti į rinką: patvirtintas Filipinų maisto ir vaistų administracijos (BFAD) 2005 m.

Indikacijos: Pažengusio vėžio, atsparaus chemoterapijai, gydymui.

Pastabos: Rexin-G yra genų pakrauta nanodalelių injekcija.Jis įveda ciklino G1 mutantinį geną į tikslines ląsteles per retrovirusinį vektorių, kad specifiškai sunaikintų kietuosius navikus.Vartojimo būdas yra infuzija į veną.Kaip į naviką nukreiptas vaistas, kuris aktyviai ieško ir naikina metastazavusias vėžio ląsteles, jis turi tam tikrą poveikį pacientams, kurie yra neveiksmingi prieš kitus vaistus nuo vėžio, įskaitant tikslinius biologinius vaistus.

(2) Neovaskulogenas

Įmonė: Sukūrė Žmogaus kamieninių ląstelių institutas.

Įtraukimo į sąrašą laikas: patvirtintas įtraukimui į Rusijos sąrašą 2011 m. gruodžio 7 d., o vėliau įtrauktas į Ukrainos sąrašą 2013 m.

Indikacijos: periferinių arterijų ligoms, įskaitant sunkią galūnių išemiją, gydyti.

Pastabos: Neovasculgen yra DNR plazmidės pagrindu sukurta genų terapija, kurios metu kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) 165 genas yra sukonstruotas ant plazmidės pagrindo ir infuzuojamas pacientams.

(3) Kolagenas

Įmonė: bendrai sukurta Osakos universiteto ir rizikos kapitalo įmonių.

Įtraukimo į sąrašą laikas: Japonijos sveikatos, darbo ir gerovės ministerijos patvirtintas įtraukimui į sąrašą 2019 m. rugpjūčio mėn.

Indikacijos: Sunkios apatinių galūnių išemijos gydymas.

Pastabos: Collategene yra plazmidės pagrindu sukurta genų terapija, pirmasis vietinis japonų genų terapijos vaistas, kurį gamina AnGes.Pagrindinis šio vaisto komponentas yra plika plazmidė, kurioje yra žmogaus hepatocitų augimo faktoriaus (HGF) genų seka.Jei vaistas suleidžiamas į apatinių galūnių raumenis, išreikštas HGF paskatins naujų kraujagyslių susidarymą aplink užsikimšusias kraujagysles.Klinikiniai tyrimai patvirtino jo veiksmingumą gerinant opas.

GALAS