Vakcinų ir sveikatos konferencijoje ekspertai ragino „kiekvienas atkreipti dėmesį į mRNR vakcinas, kurios suteikia žmonėms neribotą mąstymą“.Taigi, kas tiksliai yra mRNR vakcina?Kaip jis buvo atrastas ir kokia jo taikymo vertė?Ar ji gali atsispirti visame pasaulyje siautėjančiam COVID-19?Ar mano šalis sėkmingai sukūrė mRNR vakciną?Šiandien sužinokime apie mRNR vakcinų praeitį ir dabartį.

01
Kas yra mRNR mRNR vakcinose?

mRNR (Messenger RNA), tai yra, pasiuntinio RNR, yra vienos grandinės RNR, kuri yra transkribuojama iš DNR grandinės kaip šablonas ir turi genetinę informaciją, kuri gali vadovauti baltymų sintezei.Paprastai tariant, mRNR atkartoja vienos dvigrandės DNR grandinės genetinę informaciją branduolyje, o tada palieka branduolį, kad gamintų baltymus citoplazmoje.Citoplazmoje ribosomos juda išilgai mRNR, nuskaito jos bazinę seką ir paverčia ją atitinkama aminorūgštimi, galiausiai sudarydamos baltymą (1 pav.).

1 pav. mRNR darbo procesas

02
Kas yra mRNR vakcina ir kuo ji išskirtinė?

mRNR vakcinos į organizmą įveda ligai specifinius antigenus koduojančią mRNR ir naudoja šeimininko ląstelės baltymų sintezės mechanizmą antigenams generuoti, taip sukeldamos imuninį atsaką.Paprastai specifinių antigenų mRNR sekos gali būti sukonstruotos pagal įvairias ligas, supakuotos ir pernešamos į ląsteles naujomis lipidų nanonešėjų dalelėmis, o tada žmogaus ribosomų mRNR sekos naudojamos mRNR sekoms išversti, kad būtų gaminami ligos antigeno baltymai, kuriuos po sekrecijos atpažįsta autoimuninė sistema, kad sukurtų imuninį atsaką (t.y. ligos prevencijos vaidmuo).

2 pav. mRNR vakcinos poveikis in vivo

Taigi, kuo šio tipo mRNR vakcina yra unikali, palyginti su tradicinėmis vakcinomis?mRNR vakcinos yra pažangiausios trečios kartos vakcinos, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant padidinti jų stabilumą, reguliuoti jų imunogeniškumą ir sukurti naujas pristatymo technologijas.

Pirmoji tradicinių vakcinų karta daugiausia apima inaktyvuotas vakcinas ir gyvas susilpnintas vakcinas, kurios yra plačiausiai naudojamos.Inaktyvuotos vakcinos reiškia pirmiausia virusų ar bakterijų kultivavimą, o vėliau jų inaktyvavimą šiluma arba cheminėmis medžiagomis (dažniausiai formalinu);gyvos susilpnintos vakcinos reiškia patogenus, kurie po įvairių gydymo būdų mutuoja ir susilpnina jų toksiškumą.bet vis tiek išlaiko savo imunogeniškumą.Įskiepijus jį į organizmą liga neatsiras, bet patogenas gali augti ir daugintis organizme, sužadinti organizmo imuninį atsaką ir atlikti svarbų vaidmenį siekiant ilgalaikės ar visą gyvenimą trunkančios apsaugos.

Antroji naujų vakcinų karta apima subvienetines vakcinas ir rekombinantines baltymų vakcinas.Subvienetinė vakcina – tai vakcinos subvienetinė vakcina, pagaminta iš pagrindinių apsauginių patogeninių bakterijų imunogeninių komponentų, tai yra, cheminio skaidymo ar kontroliuojamos proteolizės būdu išskiriama ir išskiriama speciali bakterijų ir virusų baltymų struktūra.Vakcinos, pagamintos iš imunologiškai aktyvių fragmentų;rekombinantinės baltymų vakcinos yra antigeniniai rekombinantiniai baltymai, gaminami skirtingose ​​ląstelių ekspresijos sistemose.

Trečioji pažangiausių vakcinų karta apima DNR vakcinas ir mRNR vakcinas.Tai yra tiesioginis viruso geno fragmento (DNR arba RNR), koduojančio tam tikrą antigeninį baltymą, įvedimas į gyvūnų somatines ląsteles (vakcinos injekcija į žmogaus organizmą) ir antigeninio baltymo gamyba per ląstelės-šeimininkės baltymų sintezės sistemą, skatinant šeimininką sukurti imunitetą antigeniniam baltymo atsakui, kad būtų pasiektas ligų prevencijos ir gydymo tikslas.Skirtumas tarp šių dviejų yra tas, kad DNR pirmiausia transkribuojama į mRNR, o tada sintetinamas baltymas, o mRNR sintetinama tiesiogiai.

03
MRNR vakcinos atradimo istorija ir taikymo vertė

Kalbant apie mRNR vakcinas, turime paminėti išskirtinę mokslininkę Kati Kariko, kuri padėjo tvirtus mokslinius tyrimus mRNR vakcinų atsiradimui.Studijuodama ji domėjosi mRNR moksliniais tyrimais.Per daugiau nei 40 metų trukusią mokslinę karjerą ji patyrė ne vieną nesėkmę, nesikreipė į moksliniams tyrimams skirtus fondus, neturėjo stabilių mokslinio tyrimo pozicijų, tačiau ji visada reikalavo mRNR tyrimų.

Kati Karito

MRNR vakcinų atsiradimo metu yra trys svarbūs mazgai.

Pirmuoju žingsniu jai pavyko sukurti norimą mRNR molekulę per ląstelių kultūrą, tačiau ji susidūrė su problema, kad iRNR funkcionuotų organizme: suleidus mRNR į pelę, ją prarytų pelės imuninė sistema.Tada ji susitiko su Weissmanu.Jie panaudojo tRNR molekulę, vadinamą pseudouridinu, kad mRNR išvengtų imuninio atsako.][2].
Antrajame etape, maždaug 2000 m., prof. Pieter Cullis ištyrė lipidų nanotechnologijų LNP, skirtus siRNR tiekimui in vivo genų nutildymo programoms [3][4].Weissman organizacija Kariko ir kt.nustatė, kad LNP yra tinkamas mRNR nešiklis in vivo ir gali tapti vertinga priemone tiekti terapinius baltymus koduojančius mRNR, o vėliau patikrinta Zikos viruso, ŽIV ir navikų prevencijai [5], ][6][7][8].

Trečiajame etape, 2010 ir 2013 m., „Moderna“ ir „BioNTech“ paeiliui gavo patentų licencijas, susijusias su mRNR sinteze iš Pensilvanijos universiteto, kad galėtų toliau plėtoti.2013 m. Katalin taip pat tapo vyresniąja BioNTech viceprezidente, kuri toliau plėtojo mRNR vakcinas.

Šiandien mRNR vakcinos gali būti naudojamos nuo infekcinių ligų, navikų ir astmos.COVID-19 siautėjant visame pasaulyje, mRNR vakcinos gali atlikti avangardo vaidmenį.

04
MRNR vakcinos taikymo perspektyva COVID-19

Pasaulinės COVID-19 epidemijos metu šalys labai stengiasi sukurti vakciną epidemijai pažaboti.Kaip naujo tipo vakcina, mRNR vakcina vaidino pagrindinį vaidmenį prasidėjus naujajai karūnos epidemijai.Daugelis geriausių žurnalų pranešė apie mRNR vaidmenį naujajame SARS-CoV-2 koronaviruse (3 pav.).

3 pav. Ataskaita apie mRNR vakcinas, skirtas užkirsti kelią naujam koronavirusui (iš NCBI)

Visų pirma, daugelis mokslininkų pranešė apie mRNR vakcinos (SARS-CoV-2 mRNR) nuo naujojo koronaviruso tyrimus su pelėmis.Pavyzdžiui: lipidų nanodalelėmis inkapsuliuota nukleozidais modifikuota mRNR (mRNR-LNP) vakcina, vienos dozės injekcija sukelia stiprų 1 tipo CD4+ T ir CD8+ T ląstelių atsaką, ilgalaikį plazmos ir atminties B ląstelių atsaką bei tvirtą ir ilgalaikį neutralizuojančių antikūnų atsaką.Tai rodo, kad mRNR-LNP vakcina yra perspektyvi kandidatė nuo COVID-19[9][10].

Antra, kai kurie mokslininkai palygino SARS-CoV-2 mRNR ir tradicinių vakcinų poveikį.Palyginti su rekombinantinėmis baltymų vakcinomis: mRNR vakcinos yra daug pranašesnės už baltymines vakcinas germinalinio centro atsaku, Tfh aktyvavimu, neutralizuojančiu antikūnų gamybą, specifinėmis atminties B ląstelėmis ir ilgaamžėmis plazmos ląstelėmis [11].

Tada, kai SARS-CoV-2 mRNR vakcinos kandidatai pradėjo klinikinius tyrimus, kilo susirūpinimas dėl trumpos vakcinos apsaugos trukmės.Mokslininkai sukūrė lipidais įkapsuliuotą nukleozidais modifikuotos mRNR vakcinos formą, vadinamą mRNR-RBD.Viena injekcija gali sukurti stiprius neutralizuojančius antikūnus ir ląstelių atsaką ir gali beveik visiškai apsaugoti modeliines peles, užsikrėtusias 2019-nCoV, o didelis neutralizuojančių antikūnų kiekis išlaikomas mažiausiai 6,5 mėnesio.Šie duomenys rodo, kad viena mRNR-RBD dozė suteikia ilgalaikę apsaugą nuo SARS-CoV-2 užkrėtimo [12].
Taip pat yra mokslininkų, kurie kuria naujas saugias ir veiksmingas vakcinas nuo COVID-19, pvz., BNT162b vakciną.Apsaugotos makakos nuo SARS-CoV-2, apsaugotos apatiniai kvėpavimo takai nuo virusinės RNR, gaminami labai stiprūs antikūnai ir nebuvo jokių ligos paūmėjimo požymių.Šiuo metu vertinami du kandidatai I fazės bandymuose, taip pat vyksta pasaulinių II/III fazių bandymų vertinimas, o paraiškos pateikimas yra visai šalia [13].

05
MRNR vakcinos padėtis pasaulyje

Šiuo metu „BioNTech“, „Moderna“ ir „CureVac“ yra žinomos kaip trys didžiausios pasaulyje mRNR terapijos lyderės.Tarp jų BioNTech ir Moderna yra naujosios karūnos vakcinos tyrimų ir plėtros priešakyje.Moderna daugiausia dėmesio skyrė su mRNR susijusių vaistų ir vakcinų tyrimams ir plėtrai.COVID-19 III fazės bandomoji vakcina mRNA-1273 yra sparčiausiai augantis bendrovės projektas.„BioNTech“ taip pat yra pasaulyje pirmaujanti mRNR vaistų ir vakcinų tyrimų ir plėtros įmonė, turinti iš viso 19 mRNR vaistų/vakcinų, iš kurių 7 pateko į klinikinę stadiją.CureVac daugiausia dėmesio skyrė mRNR vaistų / vakcinų tyrimams ir plėtrai ir yra pirmoji įmonė pasaulyje, sukūrusi GMP atitinkančią RNR gamybos liniją, daugiausia dėmesio skiriant navikams, infekcinėms ligoms ir retoms ligoms.

Susiję produktai:Rnazės inhibitorius
Raktažodžiai: miRNR vakcina, RNR išskyrimas, RNR ekstrahavimas, Rnazės inhibitorius

Literatūra:1.K Karikó, Buckstein M, Ni H ir kt.RNR atpažinimo slopinimas į rinkliavą panašiais receptoriais: nukleozidų modifikacijos poveikis ir evoliucinė RNR kilmė[J].Imunitetas, 2005, 23(2):165-175.
2. K Karikó, Muramatsu H , Velso FA ir kt.Pseudouridino įtraukimas į mRNR duoda puikų neimunogeninį vektorių su padidintu transliacijos pajėgumu ir biologiniu stabilumu [J].Molekulinė terapija, 2008.3.Chonnas A, Cullis PR.Naujausi liposomų technologijų pažanga ir jų pritaikymas sisteminiam genų pristatymui [J].Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 30(1-3):73.4.Kulkarni JA, Witzigmann D, Chen S ir kt.Lipidų nanodalelių technologija siRNR terapijos klinikiniam vertimui [J].Cheminių tyrimų ataskaitos, 2019, 52(9).5.Kariko, Katalin, Madden ir kt.Nukleozidais modifikuotos mRNR ekspresijos kinetika, pristatyta pelėms lipidų nanodalelėse įvairiais būdais [J].Kontroliuojamo išleidimo leidinys Oficialusis Kontroliuojamo išleidimo draugijos leidinys, 2015.6.Apsauga nuo Zikos viruso naudojant vieną mažos dozės nukleozidais modifikuotą mRNR vakcinaciją [J].Gamta, 2017, 543(7644):248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X ir kt.Nukleozidais modifikuotos mRNR, koduojančios plačiai neutralizuojančius antikūnus, skyrimas apsaugo humanizuotas peles nuo ŽIV-1 užkrėtimo [J].Gamtos komunikacijos, 2017, 8:14630.8.Stadler CR, B?Hr-Mahmud H, Celik L ir kt.Didelių pelių navikų pašalinimas naudojant mRNR koduojamus bispecifinius antikūnus [J].Gamtos medicina, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ ir kt.Termostabili mRNR vakcina nuo COVID-19[J].Ląstelė, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA ir kt.Vienkartinė imunizacija nukleozidais modifikuotomis mRNR vakcinomis sukelia stiprų ląstelinį ir humoralinį pelių imuninį atsaką prieš SARS-CoV-2 – ScienceDirect[J].2020.11.Lederer K, Castao D, Atria DG ir kt.SARS-CoV-2 mRNR vakcinos skatina stiprų antigenui specifinį gemalo centro atsaką, susijusį su neutralizuojančių antikūnų generavimu[J].Imunitetas, 2020, 53(6):1281-1295.e5.12.Huang Q, Ji K, Tian S ir kt.Vienos dozės mRNR vakcina suteikia ilgalaikę apsaugą hACE2 transgeninėms pelėms nuo SARS-CoV-2[J].Gamtos komunikacijos.13.Vogel AB, Kanevsky I, Ye C ir kt.Imunogeninės BNT162b vakcinos apsaugo rezus makakas nuo SARS-CoV-2[J].Gamta, 2021: 1-10.