Šaltinis: WuXi AppTec

Pastaraisiais metais RNR terapijos srityje pastebima sprogi tendencija.vien per pastaruosius 5 metus FDA patvirtino 11 RNR terapijų ir šis skaičius netgi viršija anksčiau patvirtintų RNR terapijų sumą!Palyginti su tradiciniais gydymo būdais, RNR terapija gali greitai sukurti tikslinę terapiją su didesniu sėkmės rodikliu, jei žinoma tikslo genų seka.Kita vertus, dauguma RNR terapijų vis dar yra prieinamos tik retoms ligoms gydyti, o tokių gydymo būdų kūrimas vis dar susiduria su daugybe iššūkių, susijusių su gydymo patvarumu, saugumu ir pristatymu.Šiandienos straipsnyje,„WuXi AppTec“ turinio komanda apžvelgs praėjusių metų pažangą RNR terapijos srityje ir su skaitytojais lauks šios naujos srities ateities.

▲ Per pastaruosius 5 metus FDA patvirtino 11 RNR terapijų ar vakcinų

Nuo retų ligų iki įprastų ligų žydi daugiau gėlių

Naujosios karūnos epidemijos metu mRNR vakcina gimė iš niekur ir sulaukė didelio pramonės dėmesio.Po to, kaiinfekcinių ligų vakcinų kūrimo proveržis, dar vienas didelis iššūkis, su kuriuo susiduria mRNR technologija, yra išplėsti taikymo sritį gydant ir prevencijai daugiau ligų.
Tarp jų,individualizuotos vėžio vakcinos yra svarbi mRNR technologijos taikymo sritis, ir šiais metais matėme teigiamus klinikinius kelių vakcinų nuo vėžio rezultatus.Tik šį mėnesį individualizuota vėžio vakcina, kurią kartu sukūrė Moderna ir Merck, kartu su PD-1 inhibitoriumi Keytruda,sumažino rizikąpacientų, sergančių III ir IV stadijos melanoma, pasikartojimo ar mirties atvejų po pilnos naviko rezekcijos 44 % (palyginti su Keytruda monoterapija).Pranešime spaudai atkreipiamas dėmesys, kad tai pirmas kartas, kai mRNR vėžio vakcina įrodė veiksmingumą gydant melanomą atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime, o tai yra svarbus įvykis kuriant mRNR vėžio vakcinas.
Be to, mRNR vakcinos taip pat gali sustiprinti terapinį ląstelių terapijos poveikį.Pavyzdžiui, BioNTech atliktas tyrimas parodė, kad jei pacientams pirmą kartą buvo infuzuojama maža CLDN6 tikslinės CAR-T terapijos dozė.BNT211, o po to sušvirkšti mRNR vakcina, koduojančia CLDN6, jie gali stimuliuoti CAR-T ląsteles in vivo, ekspresuodami CLDN6 ant antigeną pateikiančių ląstelių paviršiaus.Stiprinimas, taip sustiprinant priešvėžinį poveikį.Preliminarūs rezultatai parodė, kad 4 iš 5 pacientų, gavusių kombinuotą gydymą, pasireiškė dalinis atsakas, arba 80 proc.

Be mRNR terapijos, gerų rezultatų plečiant ligų apimtį pasiekė ir oligonukleotidų terapija bei RNRi terapija.Gydant lėtinį hepatitą B, beveik 30 % pacientų negali aptikti hepatito B paviršiaus antigeno ir hepatito B viruso DNR in vivo po gydymo antisensiniais oligonukleotidais.bepirovirsenas, kurį kartu sukūrė GSK ir Ionis24 savaites.Kai kurių pacientų, net 24 savaites po gydymo nutraukimo, šių hepatito B žymenų organizme vis dar nebuvo galima aptikti.
Sutapimas, RNRi terapijaVir Biotechnology ir Alnylam kartu sukurtas VIR-2218 buvo sujungtassu interferonu α, o 2 fazės klinikinių tyrimų metu apie 30 % lėtiniu hepatitu B sergančių pacientų taip pat nepavyko aptikti hepatito B paviršiaus antigeno (HBsAg).Be to, šiems pacientams atsirado antikūnų prieš hepatito B baltymą, o tai rodo teigiamą imuninės sistemos atsaką.Apibendrinant šiuos rezultatus, pramonės atstovai nurodo, kad RNR terapija gali būti raktas į funkcinį hepatito B gydymą.
Tai gali būti tik įprastų ligų RNR terapijos pradžia.„Alnylam“ tyrimų ir plėtros dujotiekio duomenimis, ji taip pat kuria RNAi terapiją, skirtą hipertenzijai, Alzheimerio ligai ir nealkoholiniam steatohepatitui gydyti, todėl verta žiūrėti į ateitį.

Pralaužti RNR terapijos pristatymo kliūtis

RNR terapijos pristatymas yra viena iš kliūčių, ribojančių jos taikymą.Mokslininkai taip pat kuria įvairias technologijas, skirtas konkrečiai RNR terapijai pristatyti organams ir audiniams, išskyrus kepenis.
Vienas iš galimų metodų yra "surišti" terapines RNR su audinių specifinėmis molekulėmis.Pavyzdžiui, „Avidity Biosciences“ neseniai paskelbė, kad jos technologijų platforma gali susieti monokloninius antikūnus su oligonukleotidais.efektyviai suriša siRNR.siunčiami į skeleto raumenis.Pranešime spaudai atkreiptas dėmesys, kad tai pirmas kartas, kai siRNR gali būti sėkmingai nukreipta ir pristatyta į žmogaus raumenų audinį, o tai yra didelis laimėjimas RNR terapijos srityje.

Vaizdo šaltinis: 123RF

Be antikūnų konjugacijos technologijos, nemažai lipidų nanodaleles (LNP) kuriančių įmonių taip pat „atnaujina“ tokius nešiklius.Pavyzdžiui, ReCode Therapeuticnaudoja savo unikalią Selektyvaus organų taikymo LNP technologiją (SORT), kad į plaučius, blužnį, kepenis ir kitus organus būtų teikiama įvairių rūšių RNR terapija.Šiais metais bendrovė paskelbė užbaigusi 200 mln. JAV dolerių B serijos finansavimo etapą, o investicijoje dalyvauja Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi ir kitų didelių farmacijos įmonių rizikos kapitalo skyriai.„Kernal Biologics“, kuri šiais metais taip pat gavo 25 mln. USD A serijos finansavimą, taip pat kuria LNP, kurios nesikaupia kepenyse, bet gali pristatyti mRNR į tikslines ląsteles, tokias kaip smegenys ar specifiniai navikai.
Orbital Therapeutics, kuri debiutavo šiais metais, RNR terapijos teikimą taip pat laiko pagrindine plėtros kryptimi.Integruodama RNR technologiją ir pristatymo mechanizmus, bendrovė tikisi sukurti unikalią RNR technologijos platformą, kuri gali pratęsti naujoviškų RNR terapijų patvarumą ir pusinės eliminacijos laiką bei pristatyti juos į įvairius ląstelių ir audinių tipus.

Istoriniu momentu atsiranda naujos rūšies RNR terapija

Šių metų gruodžio 21 d. duomenimis, RNR terapijos srityje įvyko 31 ankstyvos stadijos finansavimo renginys (detaliau žr. metodiką straipsnio pabaigoje), kuriame dalyvavo 30 pažangiausių įmonių (viena įmonė finansavimą gavo du kartus), bendra finansavimo suma – 1,74 mlrd.Šių įmonių analizė rodo, kad investuotojai optimistiškiau žiūri į tas pažangiausias įmones, kurios, tikimasi, išspręs daugelį RNR terapijos iššūkių, siekdamos visapusiškai išnaudoti RNR terapijos potencialą ir gauti naudos daugiau pacientų.
Be to, yra besivystančių įmonių, kuriančių visiškai naujus RNR terapijos tipus.Skirtingai nuo tradicinių oligonukleotidų, RNRi ar mRNR, tikimasi, kad šių įmonių sukurtos naujos RNR molekulės išspręs esamų gydymo būdų kliūtis.
Žiedinė RNR yra viena iš karščiausių pramonės taškų.Palyginti su linijine mRNR, pažangiausios bendrovės „Orna Therapeutics“ sukurta žiedinė RNR technologija gali išvengti įgimtos imuninės sistemos ir egzonukleazių atpažinimo, o tai ne tik žymiai sumažina imunogeniškumą, bet ir pasižymi didesniu stabilumu.Be to, lyginant su linijine RNR, žiedinės RNR sulankstyta konformacija yra mažesnė, o daugiau žiedinės RNR galima įkelti tuo pačiu LNP, o tai pagerina RNR terapijos efektyvumą.Šios savybės gali padėti pagerinti RNR terapijos stiprumą ir ilgaamžiškumą.
Šiais metais bendrovė baigė 221 mln. JAV dolerių B serijos finansavimo etapą, taip pat pasiekė tyrimų irvystomojo bendradarbiavimo su Merck iki 3,5 mlrd.Be to, Orna taip pat naudoja žiedinę RNR, kad tiesiogiai generuotų CAR-T terapiją gyvūnams, užbaigdamakoncepcija.
Be žiedinės RNR, investuotojai taip pat pamėgo savaime amplifikuojančią mRNR (samRNR) technologiją.Ši technologija pagrįsta RNR virusų saviamplifikacijos mechanizmu, kuris gali sukelti samRNR sekų replikaciją citoplazmoje, pailgindamas mRNR terapijos ekspresijos kinetiką ir taip sumažindamas vartojimo dažnumą.Palyginti su tradicine linijine mRNR, samRNR gali išlaikyti panašų baltymų ekspresijos lygį maždaug 10 kartų mažesnėmis dozėmis.Šiais metais RNAimmune, kuri daugiausia dėmesio skiria šios srities plėtrai, gavo 27 mln. JAV dolerių A serijos finansavimą.
tRNR technologijos taip pat verta laukti.tRNR pagrįsta terapija gali „ignoruoti“ neteisingą stop kodoną, kai ląstelė gamina baltymą, kad būtų gaminamas normalus viso ilgio baltymas.Kadangi stopkodonų tipų yra daug mažiau nei susijusių ligų, tRNR terapija gali sukurti vieną terapiją, galinčią gydyti daugelį ligų.Šiais metais „hC Bioscience“, kuri daugiausia dėmesio skiria tRNR terapijai, iš viso surinko 40 milijonų JAV dolerių A serijos finansavimui.

EPilogas

Kaip naujas gydymo modelis, pastaraisiais metais RNR terapija sparčiai vystėsi ir buvo patvirtinta daug gydymo būdų.Remiantis naujausiais pramonės pasiekimais, matyti, kad pažangiausi RNR terapijos metodai plečia ligų, kurias galima gydyti tokiais gydymo būdais, spektrą, įveikia įvairias tikslinio pristatymo kliūtis ir kuria naujas RNR molekules, kad įveiktų esamų terapijų veiksmingumo ir patvarumo apribojimus.daugybė iššūkių.Šioje naujoje RNR terapijos eroje šios pažangiausios įmonės per ateinančius kelerius metus gali tapti pramonės dėmesio centre.

Susiję produktai:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/