Šaltinis: Medical Micro
Po COVID-19 protrūkio greitai buvo patvirtintos dvi mRNR vakcinos, kurios sulaukė daugiau dėmesio nukleino rūgščių vaistų kūrimui.Pastaraisiais metais nemažai nukleino rūgščių vaistų, kurie gali tapti populiariais vaistais, paskelbė klinikinius duomenis, apimančius širdies ir medžiagų apykaitos ligas, kepenų ligas ir įvairias retas ligas.Nukleino rūgščių vaistai taps kitais mažų molekulių vaistais ir antikūnais.Trečia pagal dydį narkotikų rūšis.
Nukleino rūgšties vaistų kategorija
Nukleino rūgštis yra biologinis stambiamolekulinis junginys, susidarantis polimerizuojant daugelį nukleotidų, ir yra viena iš pagrindinių gyvybės medžiagų.Nukleino rūgščių vaistai yra įvairūs oligoribonukleotidai (RNR) arba oligodeoksiribonukleotidai (DNR), turintys skirtingas funkcijas, kurie gali tiesiogiai veikti ligą sukeliančius tikslinius genus arba tikslines mRNR ligas gydyti genų lygiu.
▲ Sintezės procesas nuo DNR iki RNR iki baltymų (Vaizdo šaltinis: bing)
Šiuo metu pagrindiniai vaistai nuo nukleino rūgščių yra antisensinė nukleino rūgštis (ASO), maža trukdanti RNR (siRNR), mikroRNR (miRNR), maža aktyvinanti RNR (saRNR), pasiuntinio RNR (mRNR), aptameras ir ribozimas., Antikūnų nukleino rūgštimis konjuguoti vaistai (ARC) ir kt.
Be mRNR, pastaraisiais metais daugiau dėmesio skiriama ir kitų nukleorūgščių vaistų tyrimams bei kūrimui.2018 m. buvo patvirtintas pirmasis pasaulyje siRNR vaistas (Patisiran) ir pirmasis nukleino rūgšties vaistas, naudojęs LNP tiekimo sistemą.Pastaraisiais metais nukleorūgščių vaistų rinkos greitis taip pat paspartėjo.Vien 2018-2020 metais yra 4 siRNR vaistai, patvirtinti trys ASO vaistai (FDA ir EMA).Be to, Aptamer, miRNR ir kitose srityse taip pat yra daug vaistų klinikinėje stadijoje.
Nukleino rūgščių vaistų privalumai ir iššūkiai
Nuo devintojo dešimtmečio naujų tikslinių vaistų tyrimai ir kūrimas palaipsniui plėtėsi, buvo atrasta daug naujų vaistų;tradiciniai mažų molekulių cheminiai vaistai ir antikūnų vaistai daro farmakologinį poveikį, jungdamiesi prie tikslinių baltymų.Tiksliniai baltymai gali būti fermentai, receptoriai, jonų kanalai ir kt.
Nors mažos molekulinės masės vaistai turi lengvos gamybos, peroralinio vartojimo, geresnių farmakokinetinių savybių ir lengvo prasiskverbimo per ląstelių membranas privalumus, jų vystymuisi įtakos turi taikinio atsparumas vaistams (ir ar tikslinis baltymas turi tinkamą kišenės struktūrą ir dydį)., Gylis, poliškumas ir kt.);Remiantis „Nature2018“ straipsniu, tik 3000 iš ~20 000 žmogaus genomo užkoduotų baltymų gali būti vaistai, ir tik 700 yra sukurti atitinkami vaistai (daugiausia mažų molekulių cheminėse medžiagose).
Didžiausias nukleorūgščių vaistų privalumas yra tas, kad skirtingus vaistus galima sukurti tik pakeitus nukleino rūgšties bazinę seką.Palyginti su vaistais, kurie veikia tradiciniu baltymų lygiu, jo kūrimo procesas yra paprastas, efektyvus ir biologiškai specifinis;lyginant su genominės DNR lygio gydymu, nukleino rūgščių vaistai neturi genų integracijos rizikos ir gydymo metu yra lankstesni.Vaisto vartojimą galima nutraukti, kai gydymo nereikia.
Nukleino rūgšties vaistai turi akivaizdžių pranašumų, tokių kaip didelis specifiškumas, didelis efektyvumas ir ilgalaikis poveikis.Tačiau, turėdami daug privalumų ir pagreitintą vystymąsi, nukleorūgščių vaistai taip pat susiduria su įvairiais iššūkiais.
Vienas iš jų yra RNR modifikavimas, siekiant padidinti nukleorūgščių vaistų stabilumą ir sumažinti imunogeniškumą.
Antrasis – nešiklių, užtikrinančių RNR stabilumą nukleorūgščių pernešimo proceso metu, ir nukleino rūgščių vaistų, kad pasiektų tikslines ląsteles / tikslinius organus, sukūrimas;
Trečia – vaistų tiekimo sistemos tobulinimas.Kaip pagerinti vaistų tiekimo sistemą, kad būtų pasiektas toks pats efektas naudojant mažas dozes.
Nukleino rūgščių vaistų cheminis modifikavimas
Egzogeniniai nukleorūgščių vaistai turi įveikti daugybę kliūčių, kad patektų į organizmą ir atliktų tam tikrą vaidmenį.Šios kliūtys taip pat sukėlė sunkumų kuriant nukleorūgščių vaistus.Tačiau kuriant naujas technologijas, kai kurios problemos jau buvo išspręstos cheminiu modifikavimu.Ir pristatymo sistemų technologijos proveržis suvaidino gyvybiškai svarbų vaidmenį kuriant nukleino rūgščių vaistus.
Cheminis modifikavimas gali sustiprinti RNR vaistų gebėjimą atsispirti endogeninių endonukleazių ir egzonukleazių degradacijai ir žymiai padidinti vaistų veiksmingumą.SiRNR vaistams cheminis modifikavimas taip pat gali padidinti jų antisensinių sruogų selektyvumą, kad sumažintų tikslinį RNR aktyvumą ir pakeistų fizines bei chemines savybes, kad padidėtų tiekimo galimybės.
1. Cheminis cukraus modifikavimas
Ankstyvoje nukleorūgščių vaistų kūrimo stadijoje daugelis nukleorūgščių junginių pasižymėjo geru biologiniu aktyvumu in vitro, tačiau jų aktyvumas in vivo buvo labai sumažintas arba visiškai prarastas.Pagrindinė priežastis yra ta, kad nemodifikuotas nukleorūgštis organizme lengvai skaido fermentai ar kitos endogeninės medžiagos.Cheminis cukraus modifikavimas daugiausia apima cukraus 2 padėčių hidroksilo (2'OH) modifikavimą į metoksi (2'OMe), fluorą (F) arba (2'MOE).Šios modifikacijos gali sėkmingai padidinti aktyvumą ir selektyvumą, sumažinti nepageidaujamą poveikį ir sumažinti šalutinį poveikį.
▲ Cheminis cukraus modifikavimas (nuotraukos šaltinis: 4 nuoroda)
2. Fosforo rūgšties skeleto modifikacija
Dažniausiai naudojama cheminė fosfato pagrindo modifikacija yra fosforotioatas, tai yra, nejungiantis deguonis nukleotido fosfato pagrinde yra pakeičiamas siera (PS modifikacija).PS modifikacija gali atsispirti nukleazių skilimui ir sustiprinti nukleorūgščių vaistų ir plazmos baltymų sąveiką.Surišimo pajėgumas, sumažina inkstų klirenso greitį ir pailgina pusinės eliminacijos laiką.
▲ Fosforotioato transformacija (nuotraukos šaltinis: 4 nuoroda)
Nors PS gali sumažinti nukleorūgščių ir tikslinių genų afinitetą, PS modifikacija yra labiau hidrofobinė ir stabilesnė, todėl ji vis dar yra svarbi modifikacija, trukdanti mažoms nukleino rūgštims ir antisensinėms nukleino rūgštims.
3. Ribozės penkių narių žiedo modifikacija
Ribozės penkių narių žiedo modifikacija vadinama trečios kartos chemine modifikacija, įskaitant tiltines nukleino rūgštimis užrakintas nukleino rūgščių BNA, peptidines nukleorūgštis PNA, fosforodiamido morfolino oligonukleotidą PMO, šios modifikacijos gali dar labiau sustiprinti nukleino rūgščių vaistus Atsparumas, specifiškumas ir tt.
4. Kitos cheminės modifikacijos
Reaguodami į skirtingus nukleino rūgščių vaistų poreikius, mokslininkai paprastai modifikuoja ir transformuoja bazes ir nukleotidų grandines, kad padidintų nukleorūgščių vaistų stabilumą.
Iki šiol visi FDA patvirtinti į RNR nukreipti vaistai yra chemiškai sukurti RNR analogai, palaikantys cheminio modifikavimo naudą.Konkrečių cheminių modifikacijų kategorijų viengrandžiai oligonukleotidai skiriasi tik seka, tačiau visi jie turi panašias fizines ir chemines savybes, todėl turi bendrą farmakokinetiką ir biologines savybes.
Nukleino rūgščių vaistų pristatymas ir skyrimas
Nukleino rūgščių vaistai, kurie priklauso tik nuo cheminių modifikacijų, vis dar lengvai ir greitai suyra kraujotakoje, nėra lengva kauptis tiksliniuose audiniuose ir nėra lengva veiksmingai prasiskverbti į tikslinės ląstelės membraną, kad pasiektų veikimo vietą citoplazmoje.Todėl reikalinga tiekimo sistemos galia.
Šiuo metu nukleorūgščių vaistų vektoriai daugiausia skirstomi į virusinius ir nevirusinius vektorius.Pirmieji apima su adenovirusu susijusį virusą (AAV), lentivirusą, adenovirusą ir retrovirusą ir tt Tai apima lipidų nešiklius, pūsleles ir pan.Parduodamų vaistų požiūriu, virusų vektoriai ir lipidų nešikliai yra labiau subrendę tiekiant mRNR vaistus, o maži nukleorūgščių vaistai naudoja daugiau nešiklių arba technologijų platformų, tokių kaip liposomos arba GalNAc.
Iki šiol dauguma nukleotidų terapijos būdų, įskaitant beveik visus patvirtintus nukleino rūgščių vaistus, buvo vartojami lokaliai, pavyzdžiui, į akis, nugaros smegenis ir kepenis.Nukleotidai paprastai yra dideli hidrofiliniai polianijonai, ir ši savybė reiškia, kad jie negali lengvai prasiskverbti per plazmos membraną.Tuo pačiu metu oligonukleotidų pagrindu pagaminti terapiniai vaistai paprastai negali pereiti kraujo ir smegenų barjero (BBB), todėl pristatymas į centrinę nervų sistemą (CNS) yra kitas nukleino rūgščių vaistų iššūkis.
Verta paminėti, kad nukleorūgščių sekos projektavimas ir nukleorūgščių modifikavimas šiuo metu yra šios srities tyrinėtojų dėmesio centre.Dėl cheminio modifikavimo, chemiškai modifikuotos nukleino rūgšties, nenatūralios nukleorūgščių sekos projektavimo arba tobulinimo, nukleorūgščių sudėties, vektoriaus konstravimo, nukleorūgščių sintezės metodų ir kt. Techniniai dalykai paprastai yra patentuojami.
Kaip pavyzdį paimkite naująjį koronavirusą.Kadangi jo RNR yra natūrali gamtoje egzistuojanti medžiaga, pati „naujojo koronaviruso RNR“ negali būti patentuota.Tačiau jei mokslininkas pirmą kartą iš naujojo koronaviruso išskiria ar išskiria technologijoje nežinomus RNR ar fragmentus ir taiko (pavyzdžiui, transformuoja į vakciną), tada tiek nukleino rūgščiai, tiek vakcinai įstatymų nustatyta tvarka gali būti suteiktos patento teisės.Be to, naujojo koronaviruso tyrimuose dirbtinai susintetintos nukleorūgščių molekulės, tokios kaip pradmenys, zondai, sgRNR, vektoriai ir kt., yra patentuojami objektai.
Baigiamosios pastabos
Skirtingai nuo tradicinių mažų molekulių cheminių vaistų ir antikūnų vaistų mechanizmo, nukleino rūgščių vaistai gali išplėsti vaistų atradimą iki genetinio lygio prieš baltymus.Numatoma, kad nuolat plečiantis indikacijoms ir nuolat tobulinant pristatymo bei modifikavimo technologijas, nukleino rūgščių vaistai išpopuliarins daugiau sergančių pacientų ir tikrai taps dar viena sprogstamųjų produktų klase po mažų molekulių cheminių vaistų ir antikūnų vaistų.
Pamatinė medžiaga:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-scleroral-and-de-frontmentia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Išminties meistras.„Nukleino rūgščių vaistų patentabilumo analizė“
4. CICC: nukleino rūgšties vaistai, atėjo laikas
Susiję produktai:
Mouse Tail Direct PCR rinkinys
Animal Tissue Direct PGR rinkinys
Paskelbimo laikas: 2021-09-24
